La disfunción afecta al funcionamiento de las neuronas en una etapa crítica del neurodesarrollo

Un diminuto fragmento de ADN insertado en medio de un gran gen en el cromosoma 5 es responsable de fallos en el desarrollo del cerebro que causan trastorno de espectro autista (TEA), según una investigación del Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) que se presenta hoy en la revista Nature.

Los autores del trabajo han descubierto en experimentos in vitro que, si se pierde este fragmento de ADN, como ocurre en casos de autismo, las neuronas no funcionan correctamente. Pero, si se restaura su acción, se recupera el funcionamiento normal de las neuronas. A partir de este hallazgo, han iniciado la búsqueda de terapias que puedan mejorar la vida de personas con TEA.

Técnicamente llamado microexón 4, el fragmento de ADN implicado en el origen del autismo forma parte del gen CPEB4. Los científicos del IRB Barcelona descubrieron en una investigación anterior, también publicada en Nature y que fue finalista del premio Vanguardia de la Ciencia, que este gen es clave en el autismo. Incluso demostraron que las disfunciones del gen CPEB4 provocan una cascada de reacciones en las neuronas que afectan a otros genes relacionados con el autismo.

Por lo tanto, identificaron CPEB4 como un interruptor central del que depende que, en una etapa crítica del neurodesarrollo, se inicien los cambios en el cerebro que desembocan en el autismo. Sin embargo, no llegaron a descubrir qué falla exactamente en el gen CPEB4 en personas con TEA.

Seis años más tarde tienen la respuesta. La clave está en el microexón 4 (me4), que está formado por solo 24 nucleótidos (las piezas básicas que forman el ADN, de las que hay 3.000 millones en el genoma humano).

Su descubrimiento explica casos de autismo idiopático, es decir, de causa hasta ahora desconocida, que representan el 80% de todos los casos del trastorno, explica Raúl Méndez, investigador Icrea en el IRB Barcelona, y codirector de la investigación junto a Xavier Salvatella. El 20% restante de casos tiene una causa genética conocida. Aún no se ha estudiado qué porcentaje de casos de autismo idiopático se deben a un déficit de me4, pero el hecho de que afecte a un interruptor central del neurodesarrollo como CPEB4 indica que el porcentaje puede ser elevado.

Los investigadores buscan terapias basadas en este descubirimiento para mejorar la vida de personas con TEA
Según los resultados que presentan hoy en Nature, el me4 hace que la proteína CPEB4 (producida por el gen CPEB4) se mantenga activa en las neuronas. Esta proteína regula genes de los que depende un correcto desarrollo del hipotálamo, una región del cerebro clave en el autismo. Pero, si se produce un déficit de me4, entonces la CPEB4 pierde la capacidad de regular estos otros genes, lo que lleva al desarrollo del TEA.

Lo que ocurre a nivel químico es que el me4 produce ocho aminoácidos, que se añaden a los que tiene la proteína CPEB4 en células diferentes de las neuronas (que tienen el mismo gen, pero sin el microexón).

Si se restauran estos ocho aminoácidos en las neuronas, la proteína CPEB4 recupera su función. “Aún no sabemos hasta qué punto la arquitectura neuronal alterada durante el neurodesarrollo es recuperable a edades posteriores. Pero sabemos que el cerebro tiene plasticidad neuronal y que, en el síndrome de X frágil, que está relacionado con CPEB1 [una proteína similar a CPEB4], hay capacidad de recuperación; nos permite ser optimistas”, declara Raúl Méndez.

“Hemos empezado a explorar la posibilidad de desarrollar terapias para personas con TEA”, añade Xavier Salvatella, también investigador Icrea en el IRB Barcelona, quien reconoce que el camino hasta llegar a un tratamiento será largo. Pero “los resultados in vitro son espectaculares. Para que el tratamiento llegue al cerebro, se podría inyectar en la médula espinal. No vemos obstáculos técnicos insalvables”.

“No estamos diciendo que el trastorno de espectro autista sea una enfermedad”, aclara Raúl Méndez. “Decimos que es un fenotipo. Hay personas para las que es muy incapacitante y nos gustaría crear una terapia que les pueda ayudar”.